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代怀孕生子 2022-01-23 559 admin

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自身免疫疾病的特征通常表现为细胞因子信号的异常传导，利用单克隆抗体及其他可注射生物制剂靶向单个细胞因子或其受体，在多种自身免疫疾病中具有治疗功效，其中包括类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA)、强直性脊柱炎（AS）等。

而这些疾病中的许多促炎症因子均是通过Janus激酶信号转导与转录激活子（JAKSTAT）信号通路发出信号，因此，开发靶向JAKSTAT通路的药物一直是研究热点。

那么在RA治疗过程中表现不俗的JAK抑制剂托法替布，在PsA和AS的疗效又如何呢？对此，浙江大学医学院附属第二医院薛静教授针对目前PsA和AS所面临的治疗困境，解析了JAK抑制剂带来的治疗新突破。

银屑病关节炎

01 JAK信号通路，为PsA治疗探求新可能

PsA是一种慢性自身免疫炎性疾病，可能影响外周关节、肌腱、韧带或皮肤。PsA的症状可能包括诸如关节僵硬和疼痛、脚趾和/或手指肿胀、运动范围缩小等等，给患者生活带来极大不便。根据调查显示，大部分PsA患者生活质量难以改善，81%患者手脚仍旧疼痛或肿胀，这意味着PsA患者的治疗正面临极大的挑战，亟需有能为他们改善病情的新药出现。

脊柱关节炎（SpA）包括PsA和AS以及更广泛的炎症性疾病。一项旨在探讨JAK抑制剂在潜在的SpA发病机制中的作用的研究显示，JAK信号通路调控SpA机制相关的先天性和适应性免疫细胞，炎性因子通过JAK1/JAK3信号通路，促进CD4+T细胞分泌破骨细胞分化因子（RANKL），最终导致关节损伤。

最新研究表明，与SpA发病相关的多种主要细胞因子通路信号能够被JAK抑制剂直接阻断，主要包括干扰素(IFNγ），白细胞介素7（IL7）， IL12， IL15， IL22和IL23，而其他重要细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNFα）， IL1和IL17，虽然独立于JAK信号，但其表达受JAK依赖性细胞因子调节，因此可通过JAK抑制剂被间接阻断。

02 两项关键研究，为PsA患者找到新希望

JAK通路被认为在PsA的炎症反应中发挥了重要作用，JAK抑制剂托法替布能有效抑制细胞信号传导、相关基因表达和激活，从而改善病情。早在2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准托法替布用于治疗罹患活动性PsA的成年患者。

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薛静教授表示这次FDA批准托法替布用于治疗活动性PsA的成年患者的决定，是基于临床III 期OPAL（Oral Psoriatic Arthritis Trial）研究结果，这项研究包含两个关键试验，分别是OPAL Broaden 和 OPAL Beyond。两项试验结果已经在2017年10月发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。

这两项关键性研究均达到了两个主要疗效终点：与安慰剂治疗组相比，接受托法替布 5mg BID与非生物制剂类的改善病情抗风湿药物（DMARDs）联合治疗的患者在3个月时，在ACR20的指标以及健康评估问卷—残疾指数（HAQDI）上都显示出有统计学意义的改善。

OPAL Broaden是一项为期12个月的研究，受试者是对非生物制剂类DMARDs反应不足，且未使用过肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）的活动性PsA成年患者。研究结果如图1所示：接受托法替布 5mg BID的患者有50％在3个月时达到ACR20缓解，而接受安慰剂的患者是33％（p≤0.05）。

OPAL Beyond则是一项为期6个月的对活动性PsA成年患者（根据银屑病关节炎分类标准：CASPAR）的研究，所有患者都需要接受稳定、单独的背景剂量非生物制剂类DMARDs。研究结果如图2所示，接受托法替布 5mg BID的患者有50％在3个月时达到ACR20缓解，而接受安慰剂的患者是24％（p≤0.05）。

综上研究表明：JAK抑制剂可显著并持续地改善csDMARDs或TNFi治疗应答不佳PsA患者的关节症状、皮肤症状和身体功能。

2018年，美国风湿病学会（ACR）指南推荐托法替布用于治疗罹患活动性PsA的成年患者，与此同时，《2018年ACR/美国银屑病基金会（NPF）指南》也推荐JAK抑制剂用于经口服小分子药物(oral small molecule drugs，OSM)治疗不佳或TNFi存在禁忌症的活动性PsA治疗。

强直性脊柱炎

03 JAK抑制剂或成治疗AS的又一利器

AS是一种慢性炎症性疾病，以脊柱为主要病变部位的慢性病，累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，造成不同程度眼、肺、肌肉、骨骼病变。目前，关于AS机制研究主要涉及基因、肠道微生物和性别，但具体发病机制尚未明确。

一篇强调风湿性疾病（包括AS、PsA）的最新基因和表观遗传学的综述研究发现，AS与PsA属风湿性疾病同一亚组，均为MHC I型/IL23R/ERAP1组，这有利于在未来研究中，能进行更有效的风湿性疾病管理选择。同时，基于JAK抑制剂托法替布在PsA治疗过程中的卓越表现，也启发了其在AS治疗的新思路。

目前包括TNFi，抗IL17A等用于治疗AS并已取得一定效果，但种类毕竟有限，且长时间用药产生的免疫原性等不良反应限制其长期应用。研究表明，JAK抑制剂托法替布，能够在IL17、IL21和IL23的炎症级联反应中发挥阻断作用，从而缓解AS患者症状。

据报道，与使用安慰剂相比，在每天两次5mg低剂量的情况下，分别有63％和40％的患者在12周后达到强直性脊柱炎评估指标（ASAS20）。

2016年欧洲风湿病年会上发表的一项为期16周的Ⅱ期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，探讨了不同剂量托法替布治疗AS的有效性与安全性。结果发现，口服托法替布5mg及10mg每日两次均可以有效而迅速地缓解AS病情并改善磁共振骶髂关节及脊柱炎症，而且安全性良好，这提示托法替布有望成为治疗AS的又一利器。

另一项研究肯定了新的JAK抑制剂可显著缓解AS患者症状。TORTUGA研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、II期临床试验，旨在评估JAK抑制剂在既往2种及以上非甾体抗炎药（NSAIDs）无应答或不耐受活动性AS患者中的疗效。研究表明JAK抑制剂显著改善一线治疗无应答AS患者的临床症状。

04 小结

JAK在许多细胞因子受体介导的信号传导中起到枢纽作用，兼具激活蛋白及下游信号通路及抑制其激活作用的双重功能。JAK不同的亚型（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）只会被特定的细胞因子所激活，从而在相关的生理活动中发挥作用。因为这种选择性，针对特定疾病治疗的JAK抑制剂应运而生，首个上市的JAK抑制剂托法替布（尚杰）作为重要代表。